藥物的多晶型現(xiàn)象普遍存在，不同晶型的理化性質(zhì)也會存在差異，包括形貌、熔點、溶解度和溶解速率、甚至穩(wěn)定性等，最終影響藥品的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。

根據(jù)9015藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則

晶型定性檢測方法：絕對鑒別方法是可獨立完成晶型物質(zhì)狀態(tài)鑒別的方法，如單晶X射線衍射法（SXRD）和微晶電子衍射法（Micro ED）。

相對鑒別方法則是采集供試品的數(shù)據(jù)與已知晶型樣品的圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行比對，方法有偏光顯微鏡法（PLM）、粉末X射線衍射法（PXRD）、拉曼光譜法（Raman）、差示掃描量熱法（DSC）、紅外光譜法（IR）、動態(tài)水吸附法（DVS）、熱重法（TGA）等。

晶型定量檢測方法：包括SXRD、PXRD、DSC、IR和DVS等。其中常用的方法是X射線粉末衍射法（XRPD法），本文也將結(jié)合晶云的項目經(jīng)驗，探討晶型定性/定量中XRPD的方法學(xué)研究。

對于晶型定性/定量研究的深度以及監(jiān)管的要求，仿制藥可參考《化學(xué)仿制藥晶型研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》以及原研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

決策樹1

決策樹 2

決策樹3

對于新藥化合物，在整個研究過程中，需監(jiān)測原料藥以及制劑中的原料藥晶型。另外，結(jié)合前期系統(tǒng)的多晶型篩選與評估，在充分了解各晶型間轉(zhuǎn)化關(guān)系的基礎(chǔ)上，判斷后續(xù)的工藝以及存儲過程中，是否存在轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險。若過程中存在轉(zhuǎn)晶風(fēng)險，建議開展晶型定量研究。

對于原料藥晶型的定性分析，可借助已知晶型信息，利用相對晶型鑒別方法確定供試品晶型與已知晶型樣品的圖譜數(shù)據(jù)進(jìn)行比對。

對于制劑樣品中原料藥的晶型定性分析，其難點在于制劑為混合物，受載藥量、各輔料固體形態(tài)、多種活性成分（復(fù)方）以及制備工藝的影響，因此需開發(fā)靈敏度足夠的XRPD方法用于分析制劑。

需要注意的是，輔料也存在多晶型現(xiàn)象（乳糖，硬脂酸鎂，甘露醇），前期研究中也建議在同樣的穩(wěn)定性條件下放置空白制劑，并與制劑樣品一并檢測，以排除制劑中輔料轉(zhuǎn)晶的干擾。對于含有部分特殊組分的制劑樣品，例如磷酸氫鈣、紅氧化鐵等，金屬元素的存在將會吸收入射X射線，制樣時需要注意減少樣品用量，否則，得到的響應(yīng)強度過低，可能影響最終結(jié)論。因此，制劑處方組成也是研究的重要信息。

晶云團(tuán)隊采用透射模式（圖1為流程），制劑樣品無需研磨、粉碎，可避免前處理帶來的轉(zhuǎn)晶風(fēng)險，該方法適用于片劑、微丸、油膏、膜劑、噴霧劑、混懸劑等劑型。

圖1 透射模式流程圖

注意事項：

標(biāo)準(zhǔn)品選擇，特異性，關(guān)注測試過程中是否有轉(zhuǎn)晶風(fēng)險，取樣代表性

晶型物質(zhì)含量是表征供試品中所包含的某種特定晶型物質(zhì)成分量值，用百分?jǐn)?shù)表示晶型含量。晶型含量分析方法指進(jìn)行供試品晶型成分的定量或限liang分析。

基于XRPD的定量分析方法又包括全譜擬合法和單峰法。全譜擬合法是依賴于將實測譜圖與計算譜圖進(jìn)行比較，并通過最小二乘等方法使二者間的差異最小化，從而實現(xiàn)物相含量的定量，包括Rietveld類方法，全譜分解法，化學(xué)計量法等。而單峰法依賴于對目標(biāo)物相的某一個或某一組特征衍射峰的強度進(jìn)行測量，包括外標(biāo)法，內(nèi)標(biāo)法，參考強度比值法(RIR法)，矩陣沖洗法等。在實際研究中，單峰法的運用相對簡單，對樣品的要求較低，靈敏度也相對較高，較全譜擬合法的適用性更廣。

在項目實際開展過程中，需要關(guān)注：

圖2 方法學(xué)驗證項研究內(nèi)容（根據(jù)中國藥典及ICH Guideline）

注意事項：

限度制定，標(biāo)準(zhǔn)品選擇，對照品配制及驗證，定量原理(目標(biāo)物理量與晶型物質(zhì)含量相關(guān)性)，方法學(xué)驗證，取樣代表性，方法可轉(zhuǎn)移性

制劑樣品為混合物，結(jié)合載藥量以及處方信息，開發(fā)靈敏度足夠的XRPD表征方法。采集制劑樣品、原料藥以及空白輔料的XRPD譜圖，將制劑中不受輔料影響的衍射峰與原料藥晶型的XRPD圖進(jìn)行對比，以確定制劑中原料藥的晶型。

以抗腫瘤藥達(dá)沙替尼片為例，采用XRPD方法定性分析兩款達(dá)沙替尼市售藥品，百時美施貴寶(BMS)的施達(dá)賽®制劑中原料藥晶型為一水合物H1-7(MH H1-7)，而依尼舒®中原料藥晶型為無水晶型N-6(AH N-6)。

碳酸鑭產(chǎn)品（zhuan利CN 101484798A）原研采用X-射線衍射法檢測堿式碳酸鑭，對原料藥以及制劑中可能存在堿式碳酸鑭晶型I和晶型II進(jìn)行定量分析。對于該品種，需開發(fā)靈敏度足夠的適用于晶型定量分析的XRPD方法，建立晶型質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

以碳酸鑭咀嚼片中晶型I和晶型II含量研究為例，采集四水合碳酸鑭、晶型I、晶型II以及空白輔料X射線衍射圖譜進(jìn)行比較，確定堿式碳酸鑭晶型I以及晶型II的特征峰，需要關(guān)注該特征峰的專屬性、響應(yīng)強度、是否有擇優(yōu)取向的影響。

開發(fā)靈敏度足夠的XRPD方法并進(jìn)行系統(tǒng)的驗證。采用單峰法，選取每個晶型的特征峰，計算峰高強度比或者峰面積強度比，得出目標(biāo)晶型中雜質(zhì)晶型含量的定量標(biāo)準(zhǔn)曲線，各項驗證也都通過，該方法可用于碳酸鑭咀嚼片的定量分析。

晶云藥物專注于藥物晶型研究十幾年，已為數(shù)百家客戶完成超過300個品種的制劑中晶型定性研究，超70個晶型定量研究項目。結(jié)合大量的項目研究經(jīng)驗，晶云藥物采用XRPD方法開展原料藥和制劑中晶型定性、定量研究，除常規(guī)片劑、膠囊晶型定性定量分析外，還成功開展干混懸劑、軟膏劑、貼劑、粉霧劑、噴霧劑、混懸劑等劑型的研究。

儀器設(shè)備

晶云藥物配有十多臺XRPD儀器，測試模式包含反射模式和透射模式，可以滿足原料藥、制劑樣品的晶型定性、定量分析需求。

馬爾文帕納科第二代、第三代Empyrean銳影

此外，晶型定性定量研究采用XRPD方法無法實現(xiàn)時，可考慮結(jié)合拉曼(Raman)或者固體核磁(ssNMR)。借助設(shè)備，并開發(fā)合適的分析方法。拉曼(Raman)以及固體核磁(ssNMR)的定性定量研究，晶云積累了豐富的經(jīng)驗。